Γονίδια: Tι ρόλο «παίζουν» στην εμφάνιση διπολικής διαταραχής

Στη μεγαλύτερη μέχρι σήμερα μελέτη συσχέτισης γονιδιώματος για τη διπολική διαταραχή, οι ερευνητές βρήκαν περίπου διπλάσιες γενετικές θέσεις που σχετίζονται με τη διπολική διαταραχή από ό,τι είχαν αναφερθεί σε προηγούμενες μελέτες. Αυτά και άλλα ευρήματα σε επίπεδο γονιδιώματος συμβάλλουν στη βελτίωση της κατανόησης της βιολογικής προέλευσης της διπολικής διαταραχής και υποδεικνύουν ορισμένα πολλά υποσχόμενα γονίδια για περαιτέρω έρευνα.

Η μελέτη, με επικεφαλής την ομάδα εργασίας της Κοινοπραξίας Ψυχιατρικής Γονιδιωματικής για τη διπολική διαταραχή, δημοσιεύεται στο Nature Genetics. Η Κοινοπραξία Ψυχιατρικής Γονιδιωματικής είναι μια παγκόσμια συνεργατική προσπάθεια που αποτελείται από περισσότερους από 800 ερευνητές, συμπεριλαμβανομένων ερευνητών του Εθνικού Ινστιτούτου Ψυχικής Υγείας (NIMH) στο πλαίσιο του Ενδοϊδρυματικού Ερευνητικού Προγράμματος και εξωϊδρυματικών επιστημόνων που διεξάγουν έρευνες που υποστηρίζονται από το NIMH.

Η διπολική διαταραχή είναι μια ψυχική ασθένεια που χαρακτηρίζεται από επεισόδια μανίας και κατάθλιψης που μπορεί να επηρεάσουν σοβαρά την καθημερινή λειτουργικότητα. Η διπολική διαταραχή επηρεάζει έως και 50 εκατομμύρια άτομα παγκοσμίως και αποτελεί μείζον ζήτημα δημόσιας υγείας. Αν και τα στοιχεία δείχνουν ότι τα γονίδια παίζουν σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη της διπολικής διαταραχής, οι ερευνητές δεν έχουν ακόμη σαφή κατανόηση των συγκεκριμένων βιολογικών αιτιών της διαταραχής. Η εξέταση των κοινών γενετικών παραλλαγών στα γονιδιώματα (ή στο πλήρες σύνολο του DNA) των ατόμων με διπολική διαταραχή είναι ένας τρόπος με τον οποίο οι επιστήμονες μπορούν να εντοπίσουν τους γενετικούς παράγοντες που είναι πιθανό να διαδραματίζουν αιτιολογικό ρόλο στη διαταραχή.

Για τη μελέτη αυτή, οι ερευνητές ανέλυσαν γονιδιωματικά δεδομένα από 57 ομάδες συμμετεχόντων στην Ευρώπη, τη Βόρεια Αμερική και την Αυστραλία. Αυτές οι ομάδες περιλάμβαναν άτομα που λάμβαναν κλινική φροντίδα για διπολική διαταραχή και άτομα που είχαν ταξινομηθεί ως πάσχοντες από διπολική διαταραχή με βάση δεδομένα από μητρώα υγείας, ηλεκτρονικά αρχεία υγείας ή αποθετήρια. Το συνολικό συνδυασμένο δείγμα περιλάμβανε 41.917 άτομα με διπολική διαταραχή και 371.549 άτομα χωρίς διπολική διαταραχή.

Οι ερευνητές χρησιμοποίησαν μια προσέγγιση γνωστή ως μελέτη συσχέτισης σε επίπεδο γονιδιώματος (GWAS), η οποία τους επέτρεψε να εντοπίσουν κοινές γενετικές παραλλαγές που είναι πιο πιθανό να εμφανιστούν σε άτομα με διπολική διαταραχή. Ο εντοπισμός αυτών των παραλλαγών μπορεί να παράσχει σημαντικές ενδείξεις σχετικά με τα βιολογικά μονοπάτια και τις διαδικασίες που είναι πιθανό να εμπλέκονται στη διαταραχή.

Σύμφωνα με τα αποτελέσματα του GWAS, συνολικά 64 γονιδιωματικές θέσεις ή τόποι κινδύνου συσχετίστηκαν με τη διπολική διαταραχή, ακόμη και μετά τη συνεκτίμηση όλων των παραλλαγών που μελετήθηκαν σε όλο το γονιδίωμα. Αυτοί οι 64 τόποι κινδύνου περιλάμβαναν 33 που δεν είχαν αναφερθεί σε προηγούμενες μελέτες διπολικής διαταραχής. Μεταξύ των νέων τόπων, οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι η διπολική διαταραχή σχετιζόταν με το μείζον σύμπλεγμα ιστοσυμβατότητας, το οποίο είναι μια μεγάλη ομάδα γονιδίων που εμπλέκονται στη λειτουργία του ανοσοποιητικού συστήματος. Βρήκαν επίσης συσχέτιση μεταξύ της διπολικής διαταραχής και των τόπων που συνδέονται με άλλες ψυχιατρικές διαταραχές, συμπεριλαμβανομένης της σχιζοφρένειας, της μείζονος κατάθλιψης και των διαταραχών που εμφανίζονται στην παιδική ηλικία, όπως η διαταραχή ελλειμματικής προσοχής/υπερκινητικότητας (ADHD).

Τα ευρήματα της μελέτης αποκάλυψαν, επίσης, γενετικές επικαλύψεις σε επίπεδο γονιδιώματος, ή συσχετίσεις, μεταξύ της διπολικής διαταραχής και ορισμένων χαρακτηριστικών. Για παράδειγμα, τα αποτελέσματα έδειξαν γενετική συσχέτιση μεταξύ της διπολικής διαταραχής και της χρήσης αλκοόλ και του καπνίσματος, καθώς και γενετικές συσχετίσεις με ορισμένες πτυχές του ύπνου (υπνηλία κατά τη διάρκεια της ημέρας, αϋπνία και διάρκεια ύπνου).

Οι ερευνητές συνέκριναν επίσης τη γενετική επικάλυψη μεταξύ των δύο τύπων διπολικής διαταραχής: της διπολικής διαταραχής Ι (η οποία περιλαμβάνει μανιακά επεισόδια και, συνήθως, καταθλιπτικά επεισόδια) και της διπολικής διαταραχής ΙΙ (η οποία περιλαμβάνει καταθλιπτικά επεισόδια και υπομανιακά επεισόδια). Όπως αναμενόταν, τα αποτελέσματα έδειξαν σημαντική αλλά ελλιπή γενετική επικάλυψη μεταξύ των δύο τύπων. Συγκρίνοντας τους δύο τύπους και τις συσχετίσεις τους με άλλες ψυχιατρικές διαταραχές, οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι η διπολική διαταραχή Ι παρουσίασε ισχυρότερη γενετική συσχέτιση με τη σχιζοφρένεια, ενώ η διπολική διαταραχή ΙΙ συσχετίστηκε στενότερα με τη μείζονα κατάθλιψη. Πρόσθετες μελέτες με λεπτομερή δεδομένα χαρακτηριστικών για μεγάλες κοορτές θα είναι απαραίτητες για την περαιτέρω κατανόηση των γενετικών συνιστωσών αυτών των τύπων διπολικής διαταραχής.

Αντλώντας στοιχεία από τα αποτελέσματα του GWAS, οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι οι 64 τόποι κινδύνου περιείχαν τουλάχιστον 161 μεμονωμένα γονίδια. Ορισμένα από αυτά τα γονίδια παίζουν ρόλο στον τρόπο με τον οποίο οι νευρώνες στέλνουν σήματα ο ένας στον άλλο στον εγκέφαλο. Ορισμένα από αυτά τα γονίδια είναι επίσης γνωστό ότι αποτελούν στόχους για ορισμένους τύπους φαρμάκων που χρησιμοποιούνται σήμερα για τη θεραπεία της διπολικής διαταραχής, όπως τα αντιψυχωσικά, οι σταθεροποιητές της διάθεσης και τα αντιεπιληπτικά. Και ορισμένα γονίδια είναι γνωστό ότι αποτελούν στόχους για άλλους τύπους φαρμάκων, συμπεριλαμβανομένων των αναστολέων διαύλων ασβεστίου (που χρησιμοποιούνται συνήθως για τη θεραπεία της υψηλής αρτηριακής πίεσης) και ορισμένων αναισθητικών.

Στη συνέχεια, οι ερευνητές χρησιμοποίησαν μια αναλυτική τεχνική που ονομάζεται “λεπτή χαρτογράφηση” για να συνδέσουν τους τόπους κινδύνου με συγκεκριμένα γονίδια που είναι πιθανότερο να διαδραματίζουν αιτιώδη ρόλο στη διπολική διαταραχή. Η τεχνική αυτή εντόπισε 15 γονίδια με τις ισχυρότερες ενδείξεις, γεγονός που υποδηλώνει ότι αποτελούν υποσχόμενους υποψηφίους για περαιτέρω μελέτη.

Συνολικά, τα ευρήματα της μελέτης επιβεβαίωσαν πολλούς από τους τόπους κινδύνου και τις γενετικές συσχετίσεις που αναφέρθηκαν σε προηγούμενες μελέτες. Αλλά η μελέτη αποτελεί επίσης πρόοδο για τον τομέα, καθώς η αύξηση του αριθμού των συμμετεχόντων κατά 1,5 φορά ουσιαστικά διπλασίασε τον αριθμό των τόπων που αναγνωρίστηκαν ως σχετιζόμενοι με τη διπολική διαταραχή. Σύμφωνα με τους ερευνητές, αυτό σηματοδοτεί ένα “σημείο καμπής” στην ανακάλυψη, διότι δείχνει ότι ο αριθμός των εντοπισμένων τόπων θα συνεχίσει να αυξάνεται ραγδαία με την προσθήκη νέων κοορτών.

Συνολικά, τα ευρήματα αυτά δημιουργούν μια πιο λεπτομερή εικόνα των γενετικών παραγόντων που διέπουν τη διπολική διαταραχή και υποδεικνύουν πιθανούς βιολογικούς στόχους για νέες θεραπείες.